Olga Baraldi

2.   Innovazioni nei trattamenti sostitutivi artificiali della funzione renale: sistema automatico adattativo per emodialisi associata ipotensione e sintomi di disequilibrio

3.   Sindrome delle gambe senza riposo nell'uremia

4.   Trattamenti sostitutivi della funzione epatica: applicazione del MARS

5.   Trapianto di rene: aspetti immunologici, fattori di rischio cardiovascolare e polimorfismo genico

1. Nefropatie glomerulari immunomediate

Per glomerulonefriti si considerano una varietà di malattie immunomediate relativamente rare caratterizzate da lesioni che interessano principalmente i glomeruli renali. Se non trattate correttamente le glomerulonefriti posso portare a malattia renale cronica con insufficienza renale irreversibile. Dai dati disponibili da Medicare statunitense (con età media di 75 anni) si evince come circa l'1,2% degli individui risulti affetto da tali nefropatie. Alcune forme di nefropatie glomerulari sono più comuni e gravi in alcuni gruppi etnici, come le popolazioni afroamericane, ispaniche o asiatiche.

Tradizionalmente le glomerulonefriti sono classificate in base alle tipiche lesioni istopatologiche riscontrate alla biopsia renale che rimane il gold standard per determinare l'attività e la cronicità della malattia. Negli ultimi anni la crescente comprensione dei meccanismi patogenetici ha dato spunto per nuove proposte classificative. La maggior disponibilità di farmaci immunomodulatori ha permesso un approccio più moderno ed efficace. I test genetici estesi utilizzando tecniche di nuova generazione si sono rivelati un altro strumento diagnostico in evoluzione per definire una diagnosi molecolare precisa  La biopsia renale può in molte situazioni aiutare nella diagnosi e rimane il gold standard per determinare l'attività e la cronicità della malattia. Infine nuovi biomarcatori urinari dell'attività immunologica in corso di glomerulonefriti possono essere utilizzati per monitorare le risposte al trattamento.

In quest'ottica la nefropatia da IgA (IgAN) è la malattia glomerulare più diffusa al mondo in cui l'attivazione del sistema del complemento risulta cruciale nella sua patogenesi. In particolare considerare il valore prognostico del complemento sierico al momento della diagnosi nei pazienti con IgAN può risultare utile nel valutare la progressione della malattia renale cronica (CKD). Uno studio ha valutato 101 pazienti con nefropatia da IgA, stratificati in base ai livelli basali di C3 in tre gruppi (basso, medio e alto) ed ha mostrato, considerando un follow-up mediano di 54 mesi come il gruppo con C3 basso abbia un'incidenza più elevata di malattia renale cronica. Pertanto implementare la valutazione globale del paziente con IgAN con i valori di C3 e C4 sierici può migliorare l'accuratezza del rischio di sviluppar malattia renale. (Sci Rep 2024 Jul 13;14(1):16224. Role of serum complement C3 and C4 on kidney outcomes in IgA nephropathy).

2. Innovazioni nei trattamenti sostitutivi artificiali della funzione renale: sistema automatico adattativo per emodialisi associata ipotensione e sintomi di disequilibrio.

L'emodialisi è complicata da un'elevata incidenza di ipotensione intradialitica e sintomi da disequilibrio legati a ipovolemia e diminuzione della osmolarità extracellulare. Il sistema automatico adattativo per emodialisi (AASD) è stato messo a punto per fornire l'elaborazione automatizzata dei profili di dialisi ed ultrafiltrazione in base alla riduzione prevista del peso corporeo e contenuto di sodio.

Uno studio clinico non controllato (a singolo braccio), multicentrico, prospettico, è stato effettuato su 55 pazienti con ipotensione intradialitica o sindrome di disequilibrio in 15 centri dialisi. I pazienti sono stati studiati nel corso di un intervallo di 1 mese con terapia standard (642 sessioni) seguito da 6 mesi con AASD (2.376 sessioni).

È stata osservata una pressione sistolica e diastolica intradialitica più stabile con frequenza cardiaca inferiore nella dialisi con AASD rispetto al trattamento standard. Le sessioni complicate da ipotensione si sono ridotte dal 58,7% ± 7,3% al 0,9% ± 0,6% (p<0,001). L'incidenza di altri sintomi da sindrome di disequilibrio è stata inferiore nei pazienti trattati con AASD. Questo studio dimostra l'efficacia clinica a lungo termine del sistema AASD per complicanze intradialitiche come ipotensione e sintomi da disequilibrio presenti in un gran numero di pazienti e di sedute dialitiche.

3. Sindrome delle gambe senza riposo nell'uremia

La sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Sindrome, RLS) è un disturbo neurologico del movimento nel sonno caratterizzato da un bisogno incoercibile di muovere le gambe, spesso accompagnato da disturbi di sensibilità, difficili da definire. La RLS può presentarsi in 2 forme: idiomatica o secondaria ad altre condizioni tra le quali l'insufficienza renale terminale (End Stage Renal Disease, ESRD). Tale patologia ha una elevata prevalenza nei pazienti in dialisi e nei pazienti con ESRD, nei quali si associa anche con un'alta mortalità. La finalità del presente studio è stata la valutazione dell'effetto dell'infiammazione cronica sulla RLS in una popolazione di pazienti in trattamento emodialitico. Nello studio sono stati inclusi 100 pazienti in emodialisi da almeno 3 mesi. Un questionario specifico basato sui criteri del International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) è stato somministro ai paziento per stabilire la prevalenza di RLS nella popolazione arruolata. Per ciascun paziente sono stati registrati sesso, età al momento dell'inizio del trattamento emodialitico, pressione arteriosa, fumo, comorbidità e terapie. Sono stati inoltre misurati emocromo completo e valori basali di VES, proteina C reattiva (CRP), paratormone (PTH), calcio, fosforo, albumina, fosfatasi alcalina, colesterolo totale, HDL ed LDL, trigliceridi, acido urico, fibrinogeno, sideremia, ferritina, transferrina e elettroliti. La RLS è stata diagnosticata in 31/100 (31%). I risultati dell'analisi univariata hanno mostrato correlazioni positive tra RLS e sesso femminile (p=0.048), polineuropatia (p=0.031), conta leucocitaria (p=0.023), VES (p=0.004), CRP (p=0.025), albumina (p=0.018) e fibrinogeno (p=0.004). Dall'analisi multivariata, aggiustata per età del paziente all'inizio del trattamento emodialitico, età dialitica, sesso e score di Charlson, sono risultati fattori predittivi indipendenti associati a RLS la conta dei globuli bianchi (p=0.022), la VES (p=0.005), ed i livelli sierici di CRP (p=0.041), fibrinogeno (p=0.002) e albumina (p=0.026). Questo studio conferma l'elevata prevalenza di RLS nei pazienti in emodialisi e suggerisce che l'infiammazione cronica, accanto ai già noti effetti sull'aterosclerosi, sulla sindrome da malnutrizione, sull'allungamento dei tempi di ospedalizzazione e sulla mortalità cardiovascolare, possa giocare un ruolo anche nella patogenesi di tale disordine neurologico (La Manna G, et al. Restless legs syndrome enhances cardiovascular risk and mortality in patients with end-stage kidney disease undergoing long-term haemodialysis treatment. Nephrol Dial Transplant. 2010 Nov 5).

4. Trattamenti sostitutivi della funzione epatica: applicazione del MARS

Un'importante linea di ricerca degli ultimi anni riguarda il Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS) impiegato nel trattamento delle insufficienze epatiche. Il principio di tale metodica si basa sull'utilizzo di un circuito extra-corporeo simile a quello dell'emodialisi, abbinato ad un circuito albuminico. Ciò permette di rimuovere dal sangue non solo le tossine libere, ma anche le tossine legate all'albumina (acidi biliari, composti aromatici, bilirubina, mercaptani, ammoniaca, acido lattico). Gli studi in atto hanno riguardato inizialmente l'efficacia del trattamento in 22 pazienti con insufficienza epatica acuta e con insufficienza epatica acuta su cronica con valutazioni non solo della situazione clinica del paziente, ma anche dell'efficienza del circuito MARS nella rimozione di bilirubina, di ammonio, acidi biliari ed urea, degli indici di biocompatibilità, degli equilibri acido-base ed elettrolitico. Attualmente, su una casistica di pazienti ampliata, si stanno misurando i livelli plasmatici di citochine (IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, TNF-alpha, IFN-gamma) e dei principali fattori di crescita epatici (HFG ed EGF) pre- e post-trattamento MARS allo scopo di analizzarne gli effetti sullo stato infiammatorio e sulla rigenerazione epatica.

5. Trapianto di rene: aspetti immunologici, fattori di rischio cardiovascolare e polimorfismo genico

La malattia cardiovascolare (CVD) rappresenta un importante fattore di morbilità e mortalità nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Da diverso tempo è stato individuato un link patogenetico tra infiammazione, aterosclerosi e CVD: per questo, i fattori genetici in grado di modulare la produzione delle citochine e di controllare l'equilibrio tra quelle pro-infiammatorie e quelle anti-infiammatorie potrebbero avere un potenziale impatto sul rischio cardiovascolare dopo trapianto. Finalità dello ricerca è stata l'identificazione di profili di rischio cardiovascolare in una popolazione di trapiantati renali attraverso la valutazione di polimorfismi genetici delle citochine pro-infiammatorie TNF-α, IL-6, IFN-γ e IL-8 e delle citochine anti-infiammatorie IL-10 e TGF-β. Nello studio sono stati inclusi 798 pazienti sottoposti a trapianto renale da donatore cadavere tra il 1997 e il 2008 (follow-up minimo di 12 mesi): di questi 196 erano andati incontro ad un evento cardiovascolare maggiore (infarto o ictus) dopo trapianto (Gruppo CVD) e 602 non avevano avuto complicanze cardiovascolari dopo trapianto (Gruppo no-CVD). Tutti i pazienti sono stati genotipizzati mediante tecniche di PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism) ed SSP (Sequence Specific Primer) per i polimorfismi delle citochine TNF- α (-308G/A), IL-6 (-174 G/C), IFN-γ (+874 A/T), IL-8 (-251 T/A), IL-10 (-1082 A/G, -819 T/C, -592 A/C) e TGF-β (codon 10 T/C, codon 25 G/C. Dal confronto delle frequenze dei polimorfismi tra il Gruppo CVD ed il Gruppo no-CVD, sono state riscontrate differenze significative nelle distribuzioni dei polimorfismi di IL-10 e TNF-α. Applicando un'analisi multivariata, il genotipo alto produttore della citochina pro-infiammatoria TNF-α risulta associato significativamente con un rischio cardiovascolare aumentato di 4.41 volte. Al contrario, il genotipo alto produttore della citochina anti-infiammatoria IL-10 sembra proteggere da eventi cardiovascolari nel post-trapianto, con un OR aggiustato di 0.07 (0.02-0.29). Tali dati sembrano indicare un'influenza dei polimorfismi citochinici sul rischio cardiovascolare dopo trapianto di rene. Sono necessari ulteriori studi per valutare se i pazienti portatori di un particolare genotipo “di rischio” siano da sottoporre a profilassi primaria più aggressiva (La Manna G, Cappuccilli ML, Capelli I, Baraldi O, Cuna V, Battaglino G, Feliciangeli G, Dormi A, Scolari MP, Stefoni S. The impact of apoptosis and inflammation gene polymorphisms on transplanted kidney function. Ann Transplant. 2013 Jun 4;18:256-64.)