00126 - CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA I

Conoscenze e abilità da conseguire

Alla fine del Corso lo studente dovrà avere raggiunto una buona conoscenza circa il meccanismo d'azione molecolare di un farmaco ed in particolare dei tipi di legami e dei fattori sterici coinvolti nell'interazione farmaco-bersaglio molecolare. Durante il Corso verranno prese in considerazione le principali classi di farmaci che interagiscono sia con bersagli posti nelle cellule ospite e sia con alcuni recettori di neurotrasmettitori. Di questi farmaci lo studente dovrà conoscere le sintesi generali, le proprieta chimico-fisiche, i meccanismi d'azione, le relazioni struttura-attività, nonchè l'utilizzazione e gli aspetti chimico-tossicologici.

Contenuti

PARTE GENERALE

Meccanismo d'azione molecolare di un farmaco. Elementi di farmacocinetica: assorbimento, distribuzione, metabolismo (reazioni della fase I e reazioni della fase II), escrezione. Interazione tra farmaco e recettore: tipi di legami coinvolti. Fattori sterici che influenzano l'attività dei farmaci: isomeria ottica, geometrica e conformazionale. Bioisosteria. Inibizione enzimatica: inibizione competitiva e non competitiva. Antimetaboliti. Inibitori enzimatici per suicidio. Analoghi di strutture di transizione.

Recettori: elementi di teoria recettoriale. Recettori intracellulari e recettori di membrana.

 

PARTE DESCRITTIVA

Chemioterapici: definizione, generalità

Antibiotici che interferiscono con la sintesi della parete cellulare : antibiotici beta-lattamici (struttura e nomenclatura; meccanismo d'azione). Penicilline: sintesi del 6-APA ; penicilline naturali, acido-resistenti, beta-lattamasi-resistenti, ad ampio spettro. Cefalosporine: sintesi del 7-ACA ; cefalosporine di I, II, III e IV generazione, SAR. ( Conversione delle penicilline in cefalosporine) .

Tienamicine, Imipenem, Nocardicine, Monobattami, Acido clavulanico, Sulbactam, Fosfomicina, Glicopeptidi.

Antibiotici che interferiscono con la trascrizione : Ansamicine (Rifamicine).

Antibiotici che interferiscono con la traduzione : Macrolidi, Cloramfenicolo ( sintesi classica e stereospecifica ), Amminoglicosidi, Tetracicline (naturali e semisintetiche, proprietà chimico-fisiche, vie di degradazione, sintesi minociclina ), Oxazolidinoni.

Inibitori DNA girasi : Chinoloni (Struttura e meccanismo d'azione. Derivati di I, II e III generazione. SAR. Sintesi acido nalidissico ).

Inibitori diidropteroato sintetasi : Sulfamidici (struttura e proprietà chimico-fisiche; SAR).

Inibitori diidrofolato reduttasi : Struttura e funzioni dell'acido folico, inibitori classici e non classici, tossicità selettiva. SAR. Sintesi trimetoprim .

Farmaci antimalarici: Ciclo del plasmodio. Alcaloidi della China e analoghi. 4-Amminochinoline, 8-amminochinoline, 9-amminoacridine, (meccanismo d'azione, uso terapeutico, sintesi clorochina e meflochina ), altri derivati a nucleo benzonaftiridinico, Artemisinine.

Farmaci antimicotici: Antifungini naturali: Griseofulvina, Macrolidi-Polieni (Strutture e meccanismo d'azione). Antifungini di sintesi: Azoli (meccanismo d'azione, sintesi ketoconazolo e fluconazolo ), Allilammine, tiocarbammati, 5-Fluorocitosina.

Farmaci antivirali : Derivati purinici. Derivati pirimidinici. Ribavirina. Foscarnet. Inibitori proteasi.

Farmaci antitumorali : Alchilanti. Antimetaboliti. Intercalatori. Inibitori Topoisomerasi I e II. Inibitori mitotici.

 

Farmaci agenti sul sistema Nervoso centrale

Sedativi-ipnotici: Benzodiazepine (struttura, meccanismo d'azione, uso terapeutico, metabolismo, SAR, sintesi clordiazepossido, oxazepam e sintesi generale ). Antagonisti. Ansiolitici a struttura non benzodiazepinica.  Barbiturici (struttura, meccanismo d'azione, uso terapeutico, SAR, sintesi generale ).  

Farmaci antiepilettici: Barbiturici. Primidone. Altri farmaci che agiscono sul sistema Gabaergico. Idantoine ( sintesi difenilidantoina ). Oxazolidindioni. Succinimidi. Composti vari.
Anestetici generali : gassosi, volatili ed endovena (meccanismi d'azione).
Agonisti dopaminergici (antiparkinson): Ruolo della dopamina e dell'acetilcolina. Agonisti dopaminergici, inibitori Dopa-decarbossilasi, inibitori MAO-B, inibitori COMT. Sintesi carbidopa .

Antagonisti dopaminergici (neurolettici): Fenotiazine (Struttura, meccanismo d'azione, SAR, composti correlati). Butirrofenoni. Benzammidi. Reserpina e analoghi. Antipsicotici atipici. ( sintesi clorpromazina e flufenazina ).

Farmaci antidepressivi : Inibitori MAO (classificazione, struttura, sintesi iproniazide e sintesi tranilcipromina ). Antidepressivi triciclici tipo 6,6,6, e tipo 6,7,6 (struttura, meccanismo d'azione, sintesi imipramina e amitriptilina ). Inibitori selettivi del reuptake delle ammine biogene.

Analgesici oppiodi: morfina, derivati oripavinici, morfinani, benzomorfani, 4-fenilpiperidine e difenilpropilammine (meccanismo d'azione, uso terapeutico, SAR, sintesi levorfanolo, ossimorfone, ossicodone ed etorfina, meperidina, metadone, destropropossifene, pentazocina) ; agonisti parziali ed antagonisti.

Cascata dell'acido arachidonico: prostaglandine, trombossano e leucotrieni.

Antiinfiammatori non steroidei: meccanismo d'azione, SAR, profilo farmacologico (selettività verso COX 1 e COX 2). Sintesi generale arilacetici ed arilpropionici, sintesi diclofenac, indometacina, sulindac e sintesi generale oxicams.

Testi/Bibliografia

Testi di consultazione:

LEMKE T.L., WILLIAMS DA., Foye's Principi di chimica farmaceutica, PICCIN, 2010.

GRAHAM L. P., Chimica Farmaceutica Ed. italiana, Edises, 2004

A. GRINGAUZ, Introduction to Medicinal Chemistry   How Drugs act and why,  Wiley – VCH, 1997

E. SCHROEDER, C. RUFER, R. SCHMIECHEN, Chimica Farmaceutica, Voll. 1,2, SES 1990

C. HANSCH, Comprehensive Medicinal Chemistry, Voll.1-4, Pergamon Press, 1990

Appunti delle lezioni

Metodi didattici

Durante le lezioni vengono illustrate in dettaglio le varie classi di farmaci, i loro meccanismi di azione  e le loro sintesi, come riportato nel programma.

Modalità di verifica e valutazione dell'apprendimento

La verifica finale dell'apprendimento viene fatta oralmente; allo studente è richiesto come prova preliminare la descrizione della sintesi di due farmaci tra quelli in programma. Se questa prova è superata, l'esame prosegue con un colloquio su almeno tre argomenti del corso. 

Strumenti a supporto della didattica

Tutte le lezioni vengono svolte con l'ausilio di un videoproiettore collegato ad un PC, con l'eventuale utilizzo della lavagna luminosa e dei modellini molecolari.

Orario di ricevimento

Consulta il sito web di Vincenzo Tumiatti